乳腺癌类器官用于药敏评估的案例介绍 广州精科医学检验所有限公司-z6尊龙平台

世界卫生组织国际癌症研究机构（iarc）发布了2020年最新全球癌症数据，数据显示：乳腺癌新发人数快速增长，乳腺癌取代肺癌成为全球第一大癌症。^[1]

目前，在内分泌治疗、化疗、靶向治疗、放疗的综合治疗手段下，早期乳腺癌能获得良好的预后，但仍有3-10％的妇女在确诊时即有远处转移，早期患者中30-40％可发展为晚期乳腺癌。^[2]

对于晚期乳腺癌患者，特别是多线治疗后疾病进展的患者，由于个体遗传背景的差异和肿瘤异质性，我们更需要根据患者病情进行个体化治疗。人类来源的乳腺癌细胞系^[3]和患者来源的异种移植模型(patient derived xenotransplantation， pdx)^[4]是乳腺癌研究中应用广泛的两种模型。尽管这两种模型都对转化乳腺癌的研究作出了巨大贡献，但这两种方法都有不可克服的缺点^[5]。如：乳腺癌细胞系的遗传和转录组进化可以极大地改变药物对乳腺癌的反应^[6]；动物实验研究培养周期长、花费高，不能进行高通量药物筛选。^[7]

肿瘤类器官技术 (patent-derived organoids，pdos)，主要是利用来源于患者的新鲜肿瘤组织，在特定的液体培养条件下进行体外三维培养，形成微型肿瘤模型，具有自我更新和自我构建能力，并且维持了其来源组织的生理结构和功能 ^[8]，保留了来源组织的遗传背景，可用于模拟体内肿瘤组织的生物学特征^[9]和药物检测^[10]。

精科医学实验室已经成功培养出人类肺癌、乳腺癌、胆管癌、胃癌、结直肠癌、前列腺癌、肾癌、喉鳞癌、下咽癌、肾透明细胞癌、未分化甲状腺癌、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、尤文肉瘤等20余种类器官，成功率达95%。精科在肿瘤类器官领域已展开广泛研究，申请、参与课题700余万。

对于乳腺癌类器官的相关研究精科医学更是力争走在行业前列。精科医学在乳腺癌类器官培养上积累了丰富的经验，不断创新，勇于突破，善于发现和总结，目前已在类器官鉴定，类器官建模方法，药物敏感性检测方法，类器官共培养等多个重要方法学上有所突破，并已建立实验室标准。

精科类器官技术具有微量建模的优势，已成功针对转移性肝穿样本，肺穿样本等穿刺样本；脑脊液、胸腹水等液体样本；手术组织样本进行肿瘤类器官药敏检测。在乳腺癌治疗的药物检测方面，可实现对靶向药，化疗药，内分泌治疗药物（卵巢功能抑制剂除外），免疫治疗（pd-1/pd-l1）药物（如恶性积液来源的类器官），新型化合物的疗效评估。

王女士，于6年前经医院确诊为浸润性乳腺癌，经6个疗程的新辅助化疗后（第1轮用药），进行手术。后持续性药物治疗（2轮用药方案）。2017年复查，pet-ct显示肝转移，医生开始第4轮用药治疗，达到pr效果。2020年，王女士病情又有进展，mri显示患者出现骨盆等多发转移瘤，换药后（第5轮用药）患者出现严重副反应，停药。2020年7月，对转移病灶行穿刺。在患者知情前提下行类器官培养和药物敏感性检测。病理结果：receptor status(ihc):er＜1%,pr＜1%,her2：90%。

类器官药敏检测结果如下：

ds-8201（trastuzumab deruxtecan）是一个靶向her2的抗体，连着一个新型的拓扑异构酶i抑制剂。一端是能特异性识别癌细胞的抗体，一端连着化疗药。抗体一端靶向肿瘤细胞，化疗药一端实现癌细胞杀灭。药物疗效更好，副作用更小。

该药物2019年12在国外获批乳腺癌适应症，在国内暂未上市。医生与患者家属沟通，确定家属了解治疗风险及可能收益。患者决定尝试治疗。同时使用地舒单抗对转移到骨的病灶进行控制。

后续随访，患者治疗达到pr效果。

地舒单抗是一种新型rankl抑制剂，对人rankl具有高度亲和力和特异性。该药物可阻止rankl与rank的结合，从而抑制破骨细胞的形成、功能和存活^[12-14]

地舒单抗在对于骨转移瘤的治疗方面也有不俗的表现。其对于预防实体瘤骨转移患者sre的安全性和有效性已在3项国际、随机(1:1)、双盲、活性对照、非劣效性试验中得到证实——20050136研究^[15]、20050244研究[16]和20050103研究[17]结果显示：与唑来膦酸相比较，地舒单抗可显著延迟乳腺癌骨转移患者的至首次骨相关事件（sre）时间。

参考文献：

[1] latest global cancer data:cancer burden rises to 19.3 million new cases and 10.0 million cancer deaths in 2020[j]. iarc.2020.

[2]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识( 2018版)[j]. 中华肿瘤杂志, 2018, 040(009):703-713.

[3] holliday dl, speirs v. choosing the right cell line for breast cancer research. breast cancer res, 2011,13(4): 215.

[4] whittle jr, lewis mt, lindeman gj, et al.patient-derived xenograft models of breast cancer and their predictive power. breast cancer res, 2015,17(17): 2-13.

[5] vargo-gogola t, rosen jm. modelling breast cancer: one size does not fit all. nat rev cancer, 2007, 7(9): 659-672

[6] ben-david u, siranosian b, ha g, et al. genetic and transcriptional evolution alters cancer cell line drug response. nature, 2018, 560(7718): 325-330.

[7] lancaster ma, knoblich ja. organogenesis in a dish: modeling development and disease using organoid technologies. science. 2014; 345(6194):1247125.

[8]li m, izpisua belmonte jc. organoids - preclinical models of human disease. n engl j med. 2019;380(6):569-579

[9] carranza-rosales p, guzmán-delgado ne, carranza-torres ie,et al. breast organotypic cancer models. curr top microbiol immunol. 2018 mar 20.doi: 10.1007/82_2018_86. online ahead of print

 [10] liu k, newbury pa, glicksberg bs, et al. evaluating cell lines as models for metastatic breast cancer through integrative analysis of genomic data. nat commun, 2019, 10: 2138.

[11] weeber f, ooft sn, dijkstra kk, et al. tumor organoids as a pre-clinical cancer model for drug discovery. cell chem biol, 2017, 24(9): 1092-1100

[12]boyle wj, et al. nature.2003;423:337-342.4.  delmas pd, et al. j clin densitom.2008;11:325-338.

[13] lacey dl, et al. nat rev drug discov 2012;11(5):401-419.

[14]benjamin z. leder, marc n. wein. osteoporosispathophysiology and clinical management. third edition

[15]stopeck at, et al. j clin oncol . 2010 dec 10;28(35):5132-9.

[16]henry dh, et al. j clin oncol . 2011 mar 20;29(9):1125-32.

[17] fizazi k, et al. lancet . 2011 mar 5;377(9768):813-22.